過去三十年間，隨著抗體及其他生物大分子藥的成功上市，生物制藥行業迎來了前所未有的蓬勃發展。時至今日，抗體發現平臺技術日臻成熟，無論是通過免疫動物抑或噬菌體展示平臺，對于大多數靶點均能得到多個功能符合要求的候選分子。然而，受資源和成本所限，通常只有一兩個最終分子可以推進到生物制藥下游環節。那么選誰，如何選，是制藥人一直在探索的問題。最初的評價機制是完全建立在功能活性的排序上，但很快人們就發現這種選擇機制導致不少新藥分子在生產，儲運，甚至安全性上遇到挑戰。有些問題，通過制劑的不斷努力，如凍干工藝的開發，得以“退讓”解決，而另一些分子則只能遺憾退場。這些慘痛的經歷告訴我們，想要降低后期工藝開發的成本和臨床階段的風險，那么除了活性，候選分子還要具備最起碼的可開發性，穩定性以及安全性，也就是我們現在講的“成藥性”。

成藥性評價究竟應該包含哪些檢測項目

不同技術背景的公司給出的具體答案不盡相同，但大方向上集中于分子的可生產性，后修飾穩定性，自身相互作用，免疫原性以及藥代動力學性質上。目前業界基本有兩種體系，一種從原理出發，將分子所有特性歸納為分子自身相互作用和分子與其他分子的相互作用；另一種體系則多是制藥企業遵循新藥研發流程，將一些重要且對后續產品開發有指導意義的檢測提前進行，組成“成藥性評價”。無論哪種體系，考慮到抗體開發階段，候選分子數目多，樣品量少的特點，基于序列的分析預測和高通量的體外檢測方法成為了成藥性分析的首選。

基于序列的分析預測

基于序列的分析預測，各家內容較為一致，無外乎是Fv區域內非配對的Free-cys ，Deamidation site ， Isomerization site ，N-glycosylation site 等 PTM 的排查以及理論pI和電荷分布的預測。在這些分析項中，除Free-cys， N-glycosylation site 和 pI 的預測和實驗結果關聯度較高以外，Deamidation / Isomerization / Oxidation / O-glycosylation / Glycation 等后修飾均需要實際實驗數據支持。與此同時，關于免疫原性的預測近年來也逐漸興起，對于T細胞表位相關的免疫原性預測在一定程度上幫助我們降低了風險，但對于免疫原性的判斷僅僅依靠基于序列的分析預測，恐怕還不足夠。

關于成藥性分析的體外檢測項方法及閾值界定

關于成藥性分析的體外檢測項方法及閾值界定，? AdiMab公司發布過較詳細的研究。他們將137個至少已經到達臨床二期的抗體分子在HEK293細胞中進行瞬時表達，檢測12個不同的表征參數（ HEK titer ，TM ，PSR ，ACSINS ，CSI ，CIC ，HIC ，SMAC ，SGAC-SINS ，BVP ，Elisa ，AS ），利用斯皮爾曼等級相關系數進行分類，并將已被批準的抗體藥物的相關檢測數值的下線10%設定為閾值。在所有檢測分子中，已獲批的分子中只有少數分子的個別檢項結果有異常，約65%的分子所有表征均無問題；然而，在臨床二期的分子中，無問題比例降低到40%，接近32%的分子呈現出至少兩項的檢測異常。通過數據分析，這兩個階段的分子差異主要集中在 PSR / CSI / ACSINS / CIC / Elisa / BVP 檢項組，提示這些分子可能由于其特異性問題導致在體內被加速清除，進而影響藥效。這也從另一個角度證明，長遠來看，成藥性出現問題的分子確實在上市的過程中存在或多或少的阻力。

成藥性的檢測流程

另外，還有一些公司的成藥性分析是按照其重要程度和所需蛋白的用量分成了前期成藥性分析---分析集中在 CDR 區域，體現分子 intrinsic property ，以及后期成藥性分析---蛋白用量較多，涉及整個分子性質，偏向 holistic property 。

這種成藥性的檢測流程條理清晰，其實更加貼近藥企的實際項目進展：在前期利用序列分析和少量檢測篩選掉部分候選分子，后期集中資源對最終分子進行較全面的評價。在這個流程中，各個階段需要進行的成藥性檢項筆者歸納如下表：

在眾多方法中，多有重復表征，可根據自身資源靈活選擇。

行業進展到今天，在早期分子篩選階段即同步開始早期成藥性分析的理念已得到廣泛認同，但如上文提及，需要做哪些檢項，用何種方法以及閾值如何劃定，各家選擇略有不同，可謂見仁見智。平心而論，成藥性評價既不能代替制劑的工作，也沒有優化分子的責任，其存在的意義，是在尚有選擇的時候，以小的代價預防大的風險。如今的大分子藥舞臺，產品種類繁多。融匯奇思妙想的同時，也對分子評價體系不斷提出新的問題：nanobody 的成藥性如何評價，各種雙抗的成藥性如何評價，ADC又怎么設立分析檢項和閾值？這些問題亟待原有經驗結合新項目數據的積累來解決，同時也要求成藥性分析人員具備多學科的知識背景，和不遺漏，不渲染的客觀態度。

新藥開發，道阻且長，一路平衡，不斷取舍，說起來成藥性評價像是罅隙微光，提醒著“此處危崖，請繞行”。

引用文獻

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