摘要：在藥品全生命周期的研發、非臨床試驗、臨床試驗、商業化生產階段，都需要進行質量管理。一個好的質量管理體系，不僅能夠保證每一批產品的質量，更能夠保證項目的順利進行。

研發過程的質量管理是為研發項目順利通過申報服務的，結合法規要求和企業特點在保障研發效率的同時管控藥品研發過程的質量合規性，因在藥品研發過程存在很多的不確定性，研發質量管理體系的提升是一個逐漸完善和提高的過程，研發過程質量管理體系建立是隨著研發過程對于產品的質量理解加深，在符合申報國相應法規要求的前提下采用質量風險管理的策略而建立和不斷完善的，所以在藥品研發的不同階段，質量管理應采用不同的管理策略。根據申報國對應的注冊、GMP法規和質量風險的管控，研發質量管理體系可分為三個階段：

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注冊申報前藥物研發和篩選階段

各國法規對于這個階段沒有明確的法律法規條款，這個階段的質量管理原則主要是根據ICH對于CTD注冊管理相關要求而進行良好的文件管理規范要求，ICH是以美國、日本和歐盟的三方政府藥品管理部門和三方制藥企業協會為六大主體主要成員：

• 歐盟藥事管理局（EMA）

• 歐洲醫藥工業協會（EFPIA）

• 日本厚生勞動省（MHLW）

• 日本藥品生產協會（JPMA）

• 美國食品藥品管理局（FDA）

• 美國藥品研究生產協會（PhRMA）

良好的文件管理規范的基本原則是文件內容真實、記錄工整；CTD的各項規范也正是體現這個基本原則，這個階段的質量管理重點就是在于相應研發試驗記錄和分析記錄的完整性、真實性、一致性；另外在此階段對于物料也應進行相應的管理，研發所用的物料盡量選擇符合申報國要求的有藥品注冊文號或者DMF號，這個階段對于公司的組織架構設置、關鍵質量體系人員的素質沒有硬性要求。對于質量體系的搭建可以參考《藥品注冊現場核查管理規定》中的相關要求進行建立。

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一、二期臨床樣品制備過程中的質量管理

參照藥品申報國的相應法規要求不能全部照搬上市產品的法規條款，應采用風險評估進行GMP-Like模式下相應質量的管理，特別指出如生產的藥品用于歐洲臨床，在臨床前需要通過歐洲QP檢查，臨床樣品用于人體的前提是：只有通過歐洲QP檢查并且每一批臨床樣品經過歐洲QP放行后才能用于臨床；美國不需要進行相應的QP檢查，只需要說明臨床樣品的生產是在GMP條件下進行的就可以，但是在美國申報臨床需要有一家美國當地的代理公司進行相應的申報工作，基于上述情況臨床一、二期樣品質量體系的建立可以參照的法規如下：

• FDA-Ⅰ期臨床試驗用樣品的生產質量管理規范

• 中國GMP及相關附錄

• 歐盟GMP及相關目錄

• WHO GMP及相關目錄

• ICH等相關法規

在這個階段所做的臨床樣品是用于人體試驗，質量管理的立足點在于考慮產品的安全和有效性。無菌制劑應特別關注生產過程中無菌控制。這個階段隨著研發團隊對產品工藝和產品質量的理解加深，對于研發產品的CQA理解也逐漸明確，對于影響研發產品關鍵質量屬性的CPP也逐漸確定，進而對設備設施應進行相關驗證和確認的管理，為了防止污染和交叉污染，研究樣品和臨床樣品共線生產時應重點把控產品的清潔確認，臨床一二期臨床樣品制備這個階段可能會存在毒理數據尚未獲得，產品清潔的方法和分析方法還在摸索開發中，具體清潔可接受的標準并不明確的情況，此時清潔確認的評估更多的查閱相關毒理文獻初步確定一個可接受的標準，進行相應的數據積累，等到毒理數據后再進行評估共線生產的臨床樣品安全性。

臨床一二期臨床樣品制備這個階段更注重的是在于研究產品的工藝、產品的清潔方法和產品檢驗和清潔確認的分析方法開發和完善。這個階段對于人員的培訓、相應操作規程制定和培訓考核、記錄填寫規范性進行相應管理，質量體系文件逐漸形成質量手冊、工廠主文件、驗證主計劃、內審、偏差、變更、風險評估、供應商管理、培訓管理、倉儲管理、技術轉移、公用工程管理、生產過程質量管理、分析實驗室管理、物料管理等質量模塊；其中工藝研究和技術轉移是質量模塊管理的重點。

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三期臨床樣品制備過程中的質量管理

三期臨床樣品的生產最好應是在商業化的生產線上生產，這樣能夠減少后期由于工藝轉移后需要進行的再確認產品不同生產線產品質量一致性再確認工作，也避免假如出現不一致而需要進行二次臨床或者橋接試驗，從而能夠提高項目申報的進度，在三期臨床樣品生產階段質量管理體系的要求基本上和上市產品的要求一致，所以三期臨床樣品制備期間一定要考慮交叉污染的情況，所以在清潔驗證方面的要求會比一二期臨床的生產要求更高，在此階段在工藝驗證方面的質量管理要求低于上市商業化產品的要求，可以在申報商業化生產前逐漸完善。

總結：研發質量管理只是研發項目管理中的一部分或者說其中的一個環節，質量體系的搭建基礎是關注產品質量、控制質量成本、符合法規要求。研發質量體系最終目的是為了保障項目順利通過注冊申報和商業化生產申報。